论文摘要：维生素D类及独脚金类酯类活性分子的合成研究

本论文包含二部分内容：

第一部分：

维生素D类化合物是维持和调节人体正常代谢的一类重要物质，这类物质在人体中的含量异常可以导致多种疾病。目前已合成的维生素D衍生物超过3000种，其中，帕立骨化醇已成为使用最广泛的预防和治疗肾透析和肾移植过程中的并发症-继发性甲状旁腺功能亢进症的有效药物。

帕立骨化醇及其它多种具有生物活性的维生素D衍生物的侧链中都包含一个E式双键。如何高收率、高立体选择性的构建这一E式双键是合成此类化合物的关键和难点所在。文献已报道的合成方法包括SN2’反应、Wittig反应、1,3-偶极环加成等，这些方法均有各自的优点，但也或多或少存在步骤繁琐、立体选择性差、环境污染严重等一些不足。

在本课题中，我们采用了烯烃交叉复分解反应（简称CM反应）来建立这一关键的E式双键，进而完成了帕立骨化醇及五个带有不同侧链的新型衍生物的合成。基于CM反应制备侧链的策略不仅方便高效，而且具有较高的收率和立体选择性；更重要的是反应过程中不会产生大量重金属或高毒性的有机磷化合物，对环境相对友好。另外，新型衍生物的合成也有助于发现活性更高、毒性更低的潜在维生素D类药物。

具体的研究工作包括：（一）首先以维生素D2为起始原料，经五步反应制备出五并六元环的端烯A，然后将端烯A与不同的端烯B进行CM反应、一步构建出所需的E式双键，再经脱保护、氧化，制得带有不同侧链的五并六元环酮（即上片段）；（二）再以天然的右旋奎宁酸为原料，经九步反应制备出六元磷酸酯（即下片段）；（三）将修饰好的上下两个片段通过维蒂希-霍纳尔反应偶联，再脱除保护基，完成了六个目标分子的合成；（四）最后对目标分子进行了初步的抗癌活性测试，结果显示，帕立骨化醇和四个衍生物均具有一定的杀癌细胞活性，其中TM6抗淋巴瘤细胞的活性是帕立骨化醇的六倍。

第二部分：

独脚金内酯是人们在研究植物根系分泌物时发现的一类倍半萜类化合物，该类物质均包含相同的结构骨架，由六并五并五三环内酯通过烯醇醚键与不饱和γ-丁内酯偶联而成。该类化合物具有多项重要的生物学功能，在作为无污染除草剂、绿色肥料、珍贵药材萌芽促进剂等方面具有非常光明的应用前景。

(±)-GR24是首个人工合成的独脚金内酯类化合物，它在促进植物萌芽、抑制植物分枝等方面表现出良好活性。目前，合成该类化合物的方法虽很多，但都存在一定的局限性，如有的合成路线长、总收率低，有的需要使用昂贵的原料等。

近年来，由于铁元素在自然界中含量丰富，且廉价、易得、对环境友好，而受到越来越多的关注。本课题以铁催化的分子内串联环化反应为关键步骤，建立了一条简洁、高效、适合大量制备(±)-GR24的路线，并采用此路线合成数个具有不同B环的(±)-GR24类似物。这一策略不但具有原料廉价易得、反应步骤少、对环境友好等特点，而且能方便的实现对独脚金内酯结构（尤其是B环4-位）的修饰和调控。

具体的研究工作包括：（一）首先以邻苯二甲酸酐为原料，经六步反应制得了关环前体3；（二）探索了Fe(III)等路易斯酸催化的分子内串联环化反应的条件，并在优化条件下，以良好的收率和立体选择性得到了B环4-位含有羟基的ABC三环骨架；（三）通过向环化反应体系中添加亲核试剂，一步实现了关BC环及对B环4-位的结构修饰。目前，已得到4-位为甲氧基、苯硫基、烯丙基的三种类似物，对4-位为氢的类似物的合成还在探索当中。

 

关键词：帕立骨化醇、CM反应、E式双键、(±)-GR24、串联环化反应

 

来源：半壳优胜育转载请保留出处和链接！

本文链接：http://www.87cpy.com/211263.html